Un anno dopo il salvataggio di Nemo, Dory inizia ad avere sogni frammentari della propria vita prima di incontrare Marlin e Nemo, in particolare dei suoi genitori. Dopo aver sentito una lezione di Mr. Ray sulla migrazione, dove animali marini usano l'istinto per tornare a casa, i ricordi di Dory vengono innescati e lei ha il bisogno improvviso di trovare i suoi genitori, solo ricordando vagamente che vivono al "Gioiello di Morro Bay, California". Marlin, ancorché riluttante, accetta di accompagnare Dory. Con l'aiuto di Scorza, Dory, Marlin e Nemo cavalcano la corrente oceanica fino in California. Dory poi vaga vicino a un naufragio, dove i tre devono sfuggire a un calamaro gigante, che quasi uccide Nemo. Marlin incolpa Dory di aver messo in pericolo Nemo: ferita, Dory sale in superficie e viene salvata da volontari del Marine Life Institute.

Dory viene mandata alla sezione quarantena dell'istituto, dove incontra un polpo di nome Hank. Hank desidera la targhetta di Dory, dato che essa indica che anziché essere rimessa in libertà come gli altri pesci verrà mandata a un acquario permanente a Cleveland. Hank, a causa di un'esperienza traumatica, ha paura di vivere in libertà e vorrebbe vivere in cattività per sempre, quindi stringe un patto con Dory: la aiuterà a trovare i suoi genitori in cambio della sua targhetta. Grazie a vari indizi e a frammenti di memoria, Dory deduce di essere nata nella sezione dell'istituto chiamata Alto Mare, quindi i suoi genitori devono essere lì. Lungo la strada viene aiutata dalla sua amica d'infanzia Destiny, uno squalo balena, e Bailey, un beluga che crede di aver perso la sua abilità di ecolocalizzare. Dopo aver lasciato la sua vecchia casa nell'espositore dell'Oceano Aperto, Dory scopre che tutti i pesci chirurgo come lei vengono trasferiti a Cleveland, quindi i suoi genitori dovrebbero essere tornati in Quarantena. Nel frattempo, Marlin e Nemo tentano di salvare Dory e vengono aiutati da un paio di leoni marini, Fluke e Rudder, che li presentano a un'amichevole ma stupida strolaga di nome Becky. Becky li fa entrare nell'Istituto con un secchio e Marlin e Nemo passano per vari espositori prima di ritrovare Dory nel labirintico sistema di tubi dell'Istituto.

Riuniti, i tre vanno nel reparto Quarantena, dove trovano il serbatoio che contiene gli altri pesci chirurgo. Loro spiegano che quando Dory da giovane venne risucchiata dal sistema di tubi dell'istituto, i suoi genitori andarono a Quarantena per cercarla ma non tornarono mai, quindi probabilmente morirono. Mentre Dory è sotto shock, Hank tenta di far uscire lei, Marlin e Nemo, ma riesce a recuperare solo Dory. Marlin e Nemo finiscono nel serbatoio di pesci chirurgo, che viene caricato nel camion diretto a Cleveland. Nella fretta di scappare, Hank accidentalmente fa cadere Dory in una fogna, lasciandola di nuovo sola nell'oceano. Avendo dimenticato perché si trovi nell'oceano, Dory nuota senza metà finché s'imbatte in una scia di conchiglie. Ricordando che i suoi genitori le dissero di seguire una scia di conchiglie per tornare a casa, Dory segue la scia e si riunisce ai suoi genitori, Charlie e Jenny. Essi rivelano che quando non trovarono Dory in quarantena, dedussero che fosse scappata nell'oceano, così scapparono dall'istituto e per anni hanno lasciato scie di conchiglie nella speranza che Dory le trovasse e le seguisse fino a casa. Felice di aver ritrovato la sua famiglia, Dory ricorda che deve salvare Marlin e Nemo.