Nel 1962, dopo la chiusura di uno dei migliori club di New York in cui lavorava, il buttafuori italoamericano Tony Vallelonga, detto Tony Lip per la sua capacità oratoria, deve a tutti i costi trovare un lavoro per mantenere la sua famiglia.

Accetta di lavorare per il pianista afroamericano Don Shirley e decide di seguirlo in tour nel sud degli Stati Uniti dove il pianista, nonostante sia accolto trionfalmente durante i suoi concerti, subisce vessazioni e violenze a causa dei forti pregiudizi contro i neri ancora vigenti nella zona, tanto che si deve affidare a una guida stradale, il Green Book che dà il titolo al film, dove sono indicati alberghi e ristoranti dove si accettano i neri.

Nonostante le differenze e gli iniziali contrasti, tra Don Shirley e Tony Lip si instaurerà una forte amicizia