La storia si svolge nella frenetica e tecnologica città di San Fransokyo. Hiro Hamada è un giovane e geniale ragazzo che la notte partecipa ai bot duelli (incontri clandestini dove gli sfidanti fanno combattere dei robot costruiti da loro stessi che si svolgono nei vicoli e nelle zone più malfamate della città) dove frequentemente vince, ottenendo notevoli vincite di denaro. Dopo l'ennesima vittoria però alcuni giocatori decidono di impartirgli una bella lezione, dalla quale fugge con l'aiuto del fratello Tadashi, con il quale scappa per poi essere preso e imprigionato dalla polizia. I ragazzi vengono successivamente liberati e riaccompagnati a casa dalla zia Cass, la loro tutrice (i genitori sono morti quando Hiro aveva 3 anni). Una volta a casa, Tadashi parla a Hiro cercando di allontanarlo dai bot duelli e avvertendolo di non sprecare il suo potenziale, senza però essere ascoltato. Per farlo ragionare, Tadashi lo porta al San Fransokyo Istitute of Tecnhology con la scusa di accompagnarlo ad un'altra sfida. Qui Hiro fa la conoscenza degli amici di Tadashi: l'atletica Gogo, il pignolo e precisissimo Wasabi, la maga della scienza Honey Lemon e il nerd e mascotte dell'istituto Fred, oltre che del mentore di Tadashi, il professor Robert Callaghan, direttore dell'istituto e scienziato di grandissima fama. Tadashi inoltre presenta a Hiro Baymax, un robot progettato per dare ogni tipo di assistenza medica e sanitaria registrata all'interno del suo chip medico.

Più che convinto a entrare all'istituto, Hiro decide di portare un progetto alla serata di ammissione e, aiutato dal fratello e dai suoi nuovi amici, realizza dei microbot, minuscoli robot controllati mentalmente in grado di assumere qualsiasi forma, prevalendo su tutti gli altri candidati. Poco dopo la sua presentazione, Hiro viene avvicinato da Alistair Krei, il capo delle Krei Tech Industries, il quale si offre di comprare la sua invenzione e di poterla vendere ma il ragazzo, consigliato anche dal professor Callaghan, rifiuta l'offerta e viene ammesso tra gli studenti. La felicità però dura poco: poco dopo essere usciti nell'istituto scoppia un incendio e Callaghan risulta ancora dentro l'edificio, perciò Tadashi entra per salvarlo ma si verifica un'esplosione che causa la morte del professore e di Tadashi. La perdita del fratello segna profondamente Hiro, che si isola da tutto e tutti. Un giorno Hiro attiva involontariamente Baymax (il quale era stato portato a casa dal fratello tempo prima) e nel tentativo di disattivarlo trova uno dei suoi vecchi microbot ancora attivo e, a detta di Hiro, difettoso. Baymax però nota che il bot vuole andare in una direzione precisa e va ad indagare, seguito a ruota da Hiro che non capisce dove stia andando il robot. Alla fine i due arrivano all'interno di un capannone abbandonato e dopo essere entrati Hiro fa una terribile scoperta: qualcuno sta producendo una serie massiccia dei suoi microbot per motivi ignoti e poco dopo i microbot si animano e attaccano Hiro e Baymax e durante la fuga Hiro scopre chi li controlla: Yokai, un misterioso individuo con una maschera Kabuki sul volto. Dopo essere andato inutilmente dalla polizia a denunciare il fatto, Hiro torna a casa e realizza che l'incendio non è stato un incidente e che Yokai lo ha causato al solo scopo di rubare la sua invenzione e decide di catturarlo. Per farlo Hiro realizza un'armatura per Baymax ed un chip da combattimento, dove sono inseriti diversi stili di lotta e arti marziali.
Seguendo sempre il microbot Hiro e Baymax raggiungono il porto della città e di nascosto vedono Yokai emergere dall'acqua con i microbot mentre trasporta un misterioso congegno con il logo di un uccello in un cerchio, lo stesso che Hiro aveva visto in uno schema realizzato nel capannone. Lui e Baymax però vengono raggiunti da Honey Lemon, Gogo, Wasabi e Fred i quali, contattati da Baymax, volevano andare da Hiro per aiutarlo a superare il lutto del fratello, ma durante il tragitto li avevano visti andare al porto e li avevano seguiti. Poco dopo vengono scoperti da Yokai, il quale cerca di ucciderli e così fuggono e nel cercare di scappare finiscono in mare, ma vengono salvati da Baymax. Per trovare dove scaldarsi e studiare la prossima mossa i sei vanno a casa di Fred (il quale si scopre essere ricchissimo), dove quest'ultimo ha un'idea di chi può essere in realtà Yokai: sotto la maschera potrebbe celarsi Alistair Krei, il quale era interessato dall'invenzione di Hiro e per niente contento del suo rifiuto di dargliela ha inscenato l'incidente in modo da appropriarsene. Hiro capisce che ha bisogno degli altri per fermare Yokai e quindi crea a tutti delle tute e gadget hi-tech basandosi sulle loro invenzioni e progetti, oltre che una nuova armatura per Baymax.